La ciudad fue fundada por Pedro del Castillo, por orden del nuevo gobernador de Chile, Hurtado de Mendoza, por quien recibe el nombre la nueva ciudad. Así, el 2 de Marzo de 1561, la nueva ciudad quedo fundada con el nombre de "Ciudad de Mendoza del Nuevo Valle de la Rioja”, en el sitio conocido como Valle de Huentata, sobre la margen del canal Cacique Guaymallén.

El 28 de Marzo de 1562, la ciudad fue trasladada por Juan Jufré, cien metros al oeste del canal Cacique Guaymallen. Este hecho se identifica como una nueva fundación de la ciudad, recibiendo Jufré todos los beneficios de fundador, pero la realidad es que se trató solamente de un traslado.

La ciudad de Mendoza quedo bajo jurisdicción de la Capitanía General de Chile, que a la vez se encontraba dentro del Gran Virreinato del Perú.

En 1776, cuando se creó el Virreinato del Rio de la Plata,Mendoza y el resto de Cuyo pasaron a formar parte del mismo, debido a que era más sencillo el traslado de mercancías, de personas desde Mendoza a Buenos Aires, que desde Mendoza  Chile, teniendo que atravesar la Cordillera de Los Andes, que dejaba a la ciudad aislada durante los inviernos. Ahora Cuyo forma parte de la Intendencia de Córdoba del Tucumán.

En 1810, ya habían comenzado los movimientos revolucionarios independentista en el Virreinato del Rio de la Plata, y en 1813, en vista de la importancia de Mendoza para la independencia, como punto geográfico estratégico, el Segundo Triunvirato decretó que se formara la Intendencia de Cuyo, conMendoza como ciudad principal.

En 1814, fue nombrado gobernador-intendente de la provincia el General José Francisco de San Martín, para que pudiera llevar a cabo la preparación del ejército que cruzaría Los Andes para conseguir  eliminar al elemento realista para conseguir la independencia.

En 1820, la Intendencia de Cuyo fue disuelta, y todos los territorios que a ella pertenecían, pasaron a ser provincias independientes.

La organización nacional a partir de 1820, fue el objetivo perseguido por todas las provincias. Finalmente, en 1852, se firmó el Acuerdo de San Nicolás de los Arroyos, donde se determinó que se iba a dar una Constitución Nacional y una para cada una de las provincias.